pagina 4 - il melanoma

AMBULATORIO SPECIALISTICO PER LO SCREENING DEI TUMORI PIGMENTATI DELLA CUTE

SERVIZIO DI VIDEOMICROSCOPIA DIGITALE IN EPILUMINESCENZA E A LUCE POLARIZZATA.

ARCHIVIO INFORMATICO PER LA MAPPATURA DIGITALE DELLE LESIONI PIGMENTATE DELLA CUTE.

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Per approfondire ulteriormente la lettura di argomenti inerenti la malattia da melanoma, puoi andare alla pag. 6 del sito (ancora sul melanoma e la sua storia naturale), alla pag. 5 (impiego della videodermomicroscopia) e all'album fotografico con tutte le diapositive del mio corso di lezioni sul melanoma (in questo caso l'accesso è regolamentato da una password che deve essermi richiesta per e-mail).

Altre pagine dedicate al Melanoma

pagina 5 - la videodermoscopia

pagina 6 - ancora melanoma

pagina 7 - storia naturale dei tumori

Diapositive lezioni Melanoma

Definizione

Il melanoma é il più importante ed aggressivo dei tumori cutanei, tant'é vero che rappresenta la prima causa di morte al mondo per tumore della pelle. Deve il suo nome al fatto che deriva dai melanociti, le cellule dello strato basale dell’epidermide deputate alla fabbricazione del pigmento cutaneo, la melanina. La maggior concentrazione di melanociti è a livello dell’epidermide (normalmente nella nostra razza ogni melanocita è circondato da 30 cheratociti), tuttavia essi sono ubiquitari, per cui praticamente il melanoma può insorgere non solo sulla cute ma anche sulle mucose, nelle meningi, nell’occhio, ecc. ecc.
Il melanoma è una patologia peculiare della razza bianca caucasica, mentre è molto più raro nella razza gialla e nella razza nera. Colpisce preferibilmente nell’età adulta, soprattutto fra i 30 e i 70 anni, ma non risparmia neppure i più giovani e i bambini. Entrambi i sessi sono colpiti, ma le donne pagano un tributo lievemente maggiore. Il numero dei casi di melanoma aumenta progressivamente anno per anno in modo quasi esponenziale, e ciò è dovuto non solo ad un effettivo incremento in termini assoluti, ma anche al fatto che la gente si controlla e si cura di più. Per ciò stesso, anche se i melanomi sono enormemente aumentati, non proporzionalmente sono aumentate le morti per melanoma, in quanto evidentemente le diagnosi più precoci consentono trattamenti terapeutici più efficaci.

Il mio punto di vista sul melanoma

Negli anni in cui ho lavorato all’Università di Genova (dove come Professore a contratto insegnavo “I Melanomi” quale incaricato del corso omonimo supplementare al 3° anno della Scuola di Specialità) ho avuto modo di farmi un’esperienza unica e preziosa grazie al gran numero di pazienti che afferivano al nostro Reparto; così sono maturate in me opinioni e convinzioni nella maggior parte dei casi universalmente condivise, in altri casi invece piuttosto personali e opinabili che hanno costituito anche motivo di costruttive discussioni - animate ma sempre scientificamente corrette - in occasione di seminari e meeting sull’argomento. Vedrò ora di esprimere in sintesi il mio punto di vista sul melanoma, anzi sulla malattia da melanoma come io insisto che debba essere chiamata.
La malattia da melanoma è una malattia diabolicamente affascinante, perché pur seguendo una storia naturale comune alla maggior parte dei tumori solidi, può avere comportamenti bizzarri e persino regredire spontaneamente. Tutto ciò perché, ancor più che ogni altro tumore, il melanoma è un tumore a comportamento immuno-modulato nel senso che tutta la sua evoluzione pre-clinica e clinica è “controllata” dal sistema immunitario del paziente in una sorta di gioco in cui – come mi piace sempre ripetere – un poco corre il cane, ed un poco corre la lepre. Persino il modo stesso in cui può presentarsi il melanoma (tipo a diffusione superficiale oppure tipo nodulare o a rapida verticalizzazione) è già espressione di maggiore o minore capacità da parte del sistema di difesa di arginare e controllare la diffusione delle cellule tumorali.

Vi sono 4 tipi clinici di melanoma cutaneo:

· S.S.M. cioè il Superficial Spreading Melanoma o melanoma a diffusione superficiale
· L.M.M. cioè la Lentigo Maligna o Melanosi di Dubreilh
· A.L.M. cioè l’Acral Lentiginous Melanoma
· N.M. cioè il Nodular Melanoma

Tutti i melanomi maligni della cute iniziano nell’epidermide; fanno eccezione i Nevi Maligni Blu (che sono abbastanza rari), alcuni melanomi derivanti da grossi Nevi Melanocitici Congeniti e quei rarissimi melanomi che si sviluppano dalla componente dermica di un Nevo Melanocitico Acquisito.
Un melanoma può insorgere da un nevo preesistente (70 % dei casi) oppure da cute sana e totalmente indenne da precursori o da nevi.
Inizialmente si verifica la proliferazione di melanociti solitari all’interno di un piccolo focolaio nello strato basale. Questa proliferazione si allarga orizzontalmente sullo strato basale, mentre alcune cellule iniziano a presentare chiare atipie nucleari (nuclei più grandi della norma, ipercromatici, di forma differente l’uno dall’altro). Successivamente, mentre alcuni melanociti atipici si raccolgono in piccoli nidi allo strato di giunzione dermo-epidermica, altri cominciano a risalire verso lo strato spinoso. Questo cammino verso l’alto è progressivo nel tempo, dapprima come singole cellule atipiche, poi come veri nidi cellulari che raggiungono gli strati granulare e corneo. Questo stesso quadro può ripetersi anche in strutture annessiali come follicoli del pelo e dotti sudoripari.
Solo dopo che si è avuta questa colonizzazione di melanociti atipici lungo lo strato basale e ascesa di nidi cellulari atipici verso l’epidermide, finalmente inizia lo sconfinamento dei melanociti atipici dall’epidermide verso il derma. Questo passaggio di frontiera mette in moto un meccanismo di difesa con mobilitazione di linfociti, istiociti e macrofagi dai vasi del plesso superficiale e formazione di un infiltrato infiammatorio (i così detti TIL, linfociti infiltranti il tumore). Ha inizio il primo tentativo del sistema immunitario di arginare la diffusione di questi cloni cellulari atipici per nucleo e per sede; molti melanociti atipici vengono in effetti distrutti da questa risposta infiammatoria, ma altri riescono a sopravvivere e a proseguire il loro viaggio nel derma e nell’ipoderma. In effetti molti anni fa non interpretavamo come buon segno la presenza all'esame istologico di un intenso infiltrato flogistico alla base del melanoma. Al contrario oggi sappiamo che la presenza dei TIL, cioè di questa reazione infiammatoria specifica, ha un favorevole significato prognostico, perché evidenzia che l'organismo ospite sa come difendersi e si sta difendendo.
E’ in atto quella che va sotto il nome di progressione del melanoma : anzi va ricordato che il melanoma cutaneo è l'esempio più classico di progressione neoplastica in oncologia umana.
La prima tappa inizia con la formazione del nevo melanocitico, noto più semplicemente come nevo. Ciò avviene generalmente dai primi anni di vita fino a 20 anni circa. Un nevo nasce in seguito all’iperplasia dei melanociti dello strato basale dell'epidermide cui si associa generalmente una iperproduzione di melanina. Si sviluppano così i primi nidi cellulari di melanociti; questi nella maggior parte dei casi si differenziano in cellule di Schwann, destinati col tempo ad appiattirsi e regredire o scomparire. Tuttavia qualche nevo può invece continuare ad accrescersi e assumere aspetti anomali.
Quando le cellule neviche sono tutte disposte nello strato basale dell'epidermide noi parliamo di lentigo, mentre definiamo nevo giunzionale quello le cui cellule si trovano in maggior parte allocate nello strato di giunzione dermo-epidermica. Il nevo composto è una variante in cui parte dei melanociti si ritrova disposta anche nel derma, frammista a strutture annessiali come follicoli piliferi e dotti sebacei.
La maggior parte dei nevi evolve col tempo verso il nevo dermico, una specie di messa in pensione in cui le cellule riducono la loro attività e sono limitate al derma.
La progressione del melanoma a partire da un precursore nevico passa invece dalla formazione del cosiddetto nevo displastico. È infatti nella popolazione cellulare che costituisce il nevo displastico che possono manifestarsi i segni della trasformazione neoplastica, la quale si muove per tappe successive. Durante la prima fase il melanoma è in situ, cioè ha uno sviluppo circoscritto e orizzontale, con cellule che non hanno ancora capacità invasiva di penetrazione; nella fase successiva il melanoma si verticalizza mediante la selezione di cloni cellulari altamente aggressivi, cioè capaci di replicare la malattia a distanza. Questa capacità invasiva del melanoma si realizza allorché le sue cellule sono in grado di fabbricare il TAF (cioè il Tumor Angiogenetic Factor che provvede alla genesi del sistema vascolare della neoformazione stimolando la proliferazione degli endoteliociti dei vasi limitrofi del connettivo che costituiranno il sistema vascolare della neoplasia stessa) e le ICAM –1 (Intracellular Adhesion Molecules-1, sostanze che conferiscono alle cellule tumorali la capacità di aderire a citotipi diversi e di accrescersi in sedi tissutali lontane). Tale capacità di sintetizzare il TAF e le ICAM –1, vale a dire i fattori responsabili della penetrazione invasiva e dell’attecchimento metastatico a distanza, il melanoma l’acquisisce quando supera lo spessore di 0,75 mm. Ciò spiega l’importanza prognostica che noi diamo allo spessore del melanoma calcolato secondo l’indice di Breslow, al pari se non di più dell’importanza che diamo ai livelli istologici di invasione, calcolati secondo Clark. L’esperienza clinica infatti ci dice che la prognosi è favorevole nei melanomi a diffusione superficiale che non oltrepassino il 3° livello di Clark e che soprattutto siano di spessore < 0,75 mm, mentre diventa vieppiù sfavorevole di pari passo con l’aumento dei parametri della verticalizzazione. Pertanto il successo terapeutico nel melanoma è sempre legato alla precocità di diagnosi e di intervento; solo una diagnosi tempestiva in fase iniziale ci autorizza a promettere la guarigione con l’asportazione chirurgica della lesione primitiva. Per ciò stesso ha enorme importanza che il melanoma venga diagnosticato in tempo e a questo fine raccomandiamo a tutti di controllare mensilmente i propri nevi in modo da cogliere ogni segno di sopraggiunta alterazione morfologica. Da questa necessità è nata la regola dell’A-B-C-D-E, il così detto alfabeto salvavita.
Ognuno deve saper riconoscere sul proprio corpo modificazioni asimmetriche della forma di un nevo (A come asimmetria), modificazioni dei suoi bordi che diventino anche solo parzialmente frastagliati (B come bordi), alterazioni del colore che si scurisca o comunque cambi anche solo in parti circoscritte del nevo (C come colore); ed inoltre deve saper individuare modificazioni di dimensioni del nevo stesso (D come appunto dimensione) e più in generale qualsiasi modificazione nel tempo di uno di questi parametri morfologici (E come evoluzione e come elevazione della lesione). Da molti anni ho preso l'abitudine di fotografare con un’apposita fotocamera digitale ad alta definizione tutta la superficie cutanea dei pazienti a rischio o comunque di coloro che non si ritengono in grado di auto-controllarsi visivamente; la mappatura fotografica così ottenuta viene da me trasferita e memorizzata in un archivio informatico grazie al quale mi è possibile valutare con massima obiettività ogni modificazione morfologica dei singoli nevi del paziente in occasione delle sue visite successive.
Quali consigli di prevenzione diamo noi specialisti alla gente? Dell’importanza strategica di sorvegliare visivamente e periodicamente la propria pelle ne ho or ora discusso. Altrettanta importanza riveste l’eliminazione di comportamenti a rischio ormai ben noti, fra i quali soprattutto le sconsiderate esposizioni al sole specialmente del tipo “mordi e fuggi”. Infatti da tempo è nota la maggior incidenza in soggetti di carnagione e occhi chiari (fototipi II e IIIa di Fritzpatrick) che si siano esposti imprudentemente al sole con bagni solari brevi e intensi (i così detti pendolari della spiaggia che nello spazio di un weekend vogliono avere l’abbronzatura di un’intera settimana al mare) soprattutto se con occhi verdi e capelli castano chiari. Altrettanto nota è l’importanza di pregresse scottature solari avvenute in epoca infantile, per cui raccomandiamo sempre vivamente di non lasciare abbrustolire al sole i propri bambini! Occorre che la gente capisca che l’abbronzatura (che ragioni socio-culturali attuali legano allo stereotipo di salute e bellezza) altro non è che una risposta di difesa della nostra pelle all’insulto delle radiazione solare. I melanociti rispondono al sole replicandosi più rapidamente e intensificando la produzione di melanina, uno scudo pigmentato che ne schermi l’azione ulteriore dei raggi u.v. L’abbronzatura è perciò una risposta di difesa e di riparo, è una cicatrice che residua ad un danno già avvenuto e consolidato.
Ci sono poi da ricordare tutte le condizioni predisponenti legate alla familiarità, molte delle quali sono oggetto di ricerca scientifica. Sappiamo per esempio che la possibilità di sviluppare melanoma è ben maggiore in soggetti appartenenti a famiglie nelle quali sia già stato diagnosticato un caso: condivisione delle stesse abitudini a rischio? Può darsi, ma è più verosimile che nella stessa famiglia siano espressi e trasmessi geni che favoriscano lo sviluppo del melanoma come ad esempio il p16, un gene repressore del melanoma la cui proteina sintetizzata ha un ruolo protettivo nei confronti del tumore: quando il gene è danneggiato, la proteina prodotta non funziona correttamente ed il rischio di melanoma aumenta considerevolmente. Il 10% dei pazienti affetti da melanoma ha una mutazione nel gene p16; ma questo significa anche che nell’altro 90% dei casi sono in gioco fattori per ora sconosciuti. Anche per la sindrome del nevo displastico si ipotizza una possibilità di trasmissione genetica attraverso un’anomalia nel braccio corto del cromosoma 1, lo stesso che porta il fattore Rh da padri in figli. Questo è un campo speculativo estremamente affascinante, dal quale tutti ci aspettiamo sorprendenti scoperte scientifiche.

La terapia del melanoma

Il trattamento d’elezione del melanoma cutaneo è l’asportazione chirurgica, sufficientemente ampia e radicale ma non necessariamente demolitiva. Sull’opportunità o meno che l’asportazione sia anche allargata ai linfonodi competenti abbiamo a lungo discusso in quanto una resezione linfonodale profilattica non ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi della sopravvivenza. Poiché il melanoma è uno dei pochi tumori che segue la regola del non salto delle stazioni linfonodali, nel senso che il loro eventuale interessamento avviene nell’ordine di progressione anatomica, nei melanomi di spessore superiore a 1 mm usiamo biopsiare il primo linfonodo della catena di drenaggio (linfonodo sentinella) alla cui positività facciamo seguire entro 3 settimane (tempo di metastasi-transfert) l’eventuale intervento di svuotamento linfonodale. Spesso succede che la biopsia deve interessare non solo il primo linfonodo che si è colorato sulla catena drenante ma anche qualche altro, magari più distante che tuttavia appare più reattivo al colorante stesso. Comunque va chiarito che la metodica dell'esame del "linfonodo sentinella" ha valore soltanto ai fini della corretta stadiazione della malattia. D'altra parte una corretta stadiazione della malattia può consentire un più appropriato indirizzo terapeutico successivo all'intervento chirurgico.
La terapia del melanoma che si è già verticalizzato non può infatti fermarsi all’atto chirurgico, ancorché questo sia sempre prioritario ed essenziale. La malattia da melanoma è una partita che si gioca sul terreno dell’immunità e su questo stesso terreno può essere controllata e vinta. Chi come me ha percorso tutte le tappe dell’immunoterapia aspecifica, rincorrendo il sogno di poter modulare il sistema di difesa del paziente in modo da metterlo in condizione di fronteggiare l’evoluzione del melanoma, comprende e condivide queste ansie e queste speranze. Ma il tempo del BCG e delle timostimoline è passato (non inutilmente, aggiungo io); l’interferone resiste ma spesso delude ogni aspettativa. La soluzione alla malattia da melanoma sta nell’immunoterapia specifica, nel cosìdetto vaccino.
Il rapporto immunità-cancro è da tempo studiato come una delle chiavi possibili (secondo me la più attuabile e concreta) per la soluzione vincente della battaglia contro i tumori. La strada dell'immunoterapia dei tumori è iniziata da circa un trentennio con le prime ricerche sulla possibilità di potenziare in generale le difese immunitarie contro le cellule tumorali. In effetti è quello che il sistema immunitario del nostro organismo fa quotidianamente, notte e giorno, senza che noi ce ne accorgiamo.
Ogni cellula ha sulla sua membrana esterna delle "bandierine" di riconoscimento, gli antigeni di superficie che consentono alle "sentinelle" del sistema immunitario di riconoscere le cellule che appartengono al proprio corpo (self) da quelle estranee oppure da quelle diventate estranee perchè gravemente alterate (non self). Se il nostro sistema immunitario riconosce una cellula estranea, la attacca coi propri mezzi per distruggerla ed eliminarla. Le cellule tumorali sono attaccate da apposite sentinelle chiamate natural killer (NK); si ritiene che nel corso della vita ciascuno di noi possa sviluppare almeno 4 o 5 tumori, ma che non se ne ammali grazie all'efficacia della sorveglianza dei suoi NK.
Il melanoma è prioritariamente da tempo al centro degli studi sul rapporto immunità-cancro. Inizialmente si cominciò a trattare i pazienti stimolando in modo empirico il loro sistema immunitario con le più svariate sostanze, anche se le migliori risposte si dimostrarono quasi esclusivamente con l'impiego del BCG (il bacillo di Calmette e Guerin per la tubercolosi). In un mio lavoro scientifico pubblicato nel lontano 1976, pur evidenziando che indubbiamente il BCG qualche vantaggio in termini di sopravvivenza lo desse e lo continui a dare, scrivevo che l'immunoterapia aspecifica del melanoma rimane sub judice, variando nelle impostazioni e nelle risposte in misura troppo aleatoria, tanto che ogni paziente trattato con BCG costituisce un modello d'indagine e di sperimentazione difficilmente confrontabile con gli altri.
Sicuramente un enorme passo avanti si verificò con la sperimentazione terapeutica dell'interferone (interferon alfa-2b ricombinante), il quale è in grado di stimolare i NK, stimolare i linfociti T infiltranti il tumore e soprattutto stimolare da parte della cellula tumorale la produzione di antigeni di istocompatibilità, "le bandierine" di riconoscimento. Sono stati provati molti protocolli terapeutici a riguardo, ma i migliori risultati si apprezzano somministrando dosaggi medio-bassi a dosi refratte (3 milioni di U.I/die per 3 volte la settimana) per via sottocutanea. Volutamente sottolineo la preferenza della via sottocutanea, possibilmente perilesionale, cioè nell'area ove si era sviluppato il melanoma, via sulla quale ho discusso molte volte con i miei Colleghi. (Ad es. quando presentai nel 1986 alcuni risultati di immunoterapia aspecifica con TP1 in occasione del workshop di Leningrado sulla Timostimolina, una sostanza che agisce per certi versi in modo molto simile a quello dell'interferone, sostenni fortemente la necessità di portare lo stimolo proprio nel sottocute, laddove c'è la massima concentrazione di helper-linfociti). Tuttavia la vera novità nell'immunoterapia del melanoma doveva arrivare con l'introduzione dell'interleuchina-2 (IL-2), mai usata da sola, ma in associazione con l'interferone, ed eventualmente usata anche a sostegno di un ciclo di chemioterapia CVD (cisplatino, vindesina, dacarbazina). Ancora più promettenti sono quegli studi che prevedono il prelievo dei TIL del paziente, la loro "attivazione" con interleuchina-2, ed infine la reintroduzione nel paziente di questi linfociti così peculiarmente "istruiti ed attivati". Personalmente ritengo che tutte queste strategie terapeutiche possano ricevere un ulteriore potenziamento dall'impiego contemporaneo del tamoxifene.
Intanto negli anni 80 si perfezionavano gli studi sugli antigeni di superficie specifici delle cellule tumorali, cioè quelle "bandierine" peculiari della cellula tumorale. A questo riguardo abbiamo già detto che il sistema immunitario produce degli speciali linfociti T (TIL) che infiltrano la massa tumorale e distruggono le cellule maligne con la loro attività citotossica. Per poter attaccare le cellule di un tumore, i TIL devono ovviamente prima riconoscerne le specifiche "bandierine", (che per le cellule neoplastiche sono degli antigeni maggiori di istocompatibilità di tipo I - HLA). Anche per il melanoma sono stati individuati svariati antigeni di superficie riconoscibili dai TIL. Inizialmente furono individuate 3 classi di antigeni, di cui la prima estremamente importante perchè specifica per il melanoma, mentre quelli della seconda classe sono comuni anche a tumori embriologicamente vicini al melanoma come glioblastomi e astrocitomi, e quelli della terza classe riscontrabili anche nei melanociti sani. Col perfezionamento dell'impiego degli anticorpi monoclonali (che consentono di individuare gli antigeni non già dal sangue del paziente ma sperimentalmente immunizzando animali con estratti di melanoma umano) sono stati identificati molti altri antigeni quali svariati peptidi (MAGE-1, MAGE-3, MART-1/Melan-A, gp100, TIROSINASI, CDK4). L'impiego di queste sostanze ha aperto la strada verso l'immunoterapia specifica del melanoma, il cosidetto vaccino. Il vaccino consiste appunto nel somministrare l'antigene neoplastico al fine di stimolare una risposta efficace da parte del paziente contro il melanoma; per far ciò l'antigene può essere somministrato sotto forma di cellule irradiate di melanoma, oppure sotto forma di proteina intera o di singolo
peptide. Innanzitutto occorre che le cellule tumorali del paziente abbiano lo stesso antigene che si intende utilizzare nel vaccino e che esprimano la molecola del complesso maggiore di istocompatibilità riconosciuta dai TIL in associazione a quel dato antigene; infine occorre che il sistema immunitario T cellulare del paziente funzioni e risponda agli antigeni del vaccino (pertanto può accadere che un centro non possa reclutare un paziente perchè non esprime lo stesso antigene che quel centro sta utilizzando per il vaccino). Pioniere di questa ricerche fu alla fine degli anni 80 Rosemberg, al quale - secondo me - tutti noi dobbiamo moltissimo. Oggi molti centri nel mondo ed in Italia seguono ricerche sperimentali sull'immunoterapia specifica del melanoma, spesso impiegando antigeni e strategie diverse; ho la forte sensazione che in breve tempo si giunga a risultati veramente concreti.

Salvatore Romano