Melanoma maligno della cute

Il melanoma è il più importante ed aggressivo dei tumori cutanei, tanto che rappresenta la prima causa di morte al mondo per tumore della pelle. Deve il suo nome al fatto che deriva dai melanociti, quelle cellule dello strato basale dell'epidermide deputate alla fabbricazionedel pigmento cutaneo, la melanina, il cui scopo è la protezione a scudo dai raggi solari. La maggior concentrazione di melanociti è a livello dell'epidermide (normalmente nella nostra razza ogni melanocita è circondato da 30 cheratociti); tuttavia i melanociti sono ubiquitari, per cui il melanoma può insorgere non solo sulla cute ma anche sulle mucose, nelle meningi, nell'occhio, ecc. ecc.

Il melanoma è una patologia peculiare della razza bianca caucasica, mentre è molto più raro nella razza gialla e nella razza nera. Tra le popolazioni caucasiche quelle di origine latina risultano a rischio minore rispetto a quelle di origine celtica e anglosassone; in queste inoltre il rischio di sviluppare melanoma aumenta progressivamente con l'esposizione al sole ed il soggiorno a latitudini più prossime all'equatore. Anche da ciò si evince che il sole gioca probabilmente un ruolo fondamentale nello sviluppo del melanoma come di molte altre patologie neoplastiche cutanee, benché ormai si è certi che nel melanoma debbano essere chiamati in causa anche altri fattori etiopatogenetici quali ad esempio quelli genetici. Il melanoma colpisce preferibilmente nell'età adulta, soprattutto fra i 30 e i 70 anni, ma non risparmia neppure i più giovani e i bambini. Entrambi i sessi sono colpiti, ma le donne pagano un tributo lievemente maggiore. Il numero dei casi di melanoma aumenta progressivamente anno per anno in modo quasi esponenziale, e ciò è dovuto non solo ad un effettivo incremento in termini assoluti, ma anche al fatto che la gente si controlla e si cura di più. Per ciò stesso, anche se i melanomi sono enormemente aumentati, non proporzionalmente sono aumentate le morti per melanoma, in quanto evidentemente le diagnosi più precoci consentono trattamenti terapeutici più efficaci e tempestivi. Rimane il fatto che l'incidenza del melanoma in tutto il mondo è in forte e preoccupante aumento, tanto che al 1° Congresso Mondiale di Dermatoscopia svoltosi a Roma nel febbraio 2001 abbiamo proposto in modo provocatorio di parlare di "epidemia di melanoma".

La terapia del melanoma è innanzi tutto chirurgica, ma risulta efficace "quoad vitam" solo se si riesce a diagnosticare e ad asportare la lesione in fase iniziale. Pertanto la diagnosi precoce di melanoma è di fondamentale importanza in quanto rappresenta l'unica arma concreta per garantire la guarigione del paziente. Negli anni in cui ho lavorato all'Università di Genova (dove, prima come Medico Interno/Ricercatore e poi come Professore a contratto insegnavo "I Melanomi" quale incaricato del corso omonimo supplementare al 3° anno della Scuola di Specialità) ho avuto modo di farmi un'esperienza unica e preziosa grazie al gran numero di pazienti che afferivano al nostro Reparto; così sono maturate in me opinioni e convinzioni nella maggior parte dei casi universalmente condivise, in altri casi invece piuttosto personali e opinabili che hanno costituito anche motivo di costruttive discussioni in occasione di seminari e meeting sull'argomento. Vedrò ora di esprimere in sintesi il mio punto di vista sul melanoma, anzi sulla malattia da melanoma come io insisto che debba essere chiamato il melanoma ed il suo complesso quadro clinico.

La malattia da melanoma è una malattia diabolicamente affascinante, perché pur seguendo una storia naturale comune alla maggior parte dei tumori solidi, può avere comportamenti bizzarri e persino regredire spontaneamente. Tutto ciò perché, ancor più che ogni altro tumore, il melanoma è un tumore a comportamento immuno-modulato nel senso che tutta la sua evoluzione pre-clinica e clinica è controllata e condizionata dal sistema immunitario del paziente in una sorta di gioco in cui - come mi piace sempre ripetere - un poco corre il cane, ed un poco corre la lepre. Persino il modo stesso in cui può presentarsi il melanoma (tipo a diffusione superficiale oppure tipo nodulare o a rapida verticalizzazione) è già espressione di maggiore o minore capacità da parte del sistema di difesa di arginare e controllare la diffusione delle cellule tumorali. Vi sono 4 tipi clinici di melanoma cutaneo:


    S.S.M. cioè il Superficial Spreading Melanoma o Melanoma a diffusione superficiale

L.M.M. cioè la Lentigo Maligna o Melanosi di Dubreilh

    A.L.M. cioè l'Acral Lentiginous Melanoma o Melanoma Acrale

N.M. cioè il Nodular Melanoma o Melanoma Nodulare


Tutti i melanomi maligni della cute iniziano nell'epidermide; fanno eccezione i Nevi Maligni Blu (che sono abbastanza rari), alcuni melanomi derivanti da grossi Nevi Melanocitici Congeniti e quei rarissimi melanomi che si sviluppano dalla componente dermica di un Nevo acquisito. Un melanoma può insorgere da un nevo preesistente (70 % dei casi nella mia casistica personale) oppure da cute sana e totalmente indenne da precursori o da nevi. Inizialmente si verifica la proliferazione di melanociti solitari all'interno di un piccolo focolaio nello strato basale. Questa proliferazione si allarga orizzontalmente sullo strato basale, mentre alcune cellule iniziano a presentare chiare atipie nucleari (nuclei più grandi della norma, ipercromatici, di forma differente l'uno dall'altro). Successivamente, mentre alcuni melanociti atipici si raccolgono in piccoli nidi allo strato di giunzione dermo-epidermica, altri cominciano a risalire verso lo strato spinoso. Questo cammino verso l'alto è progressivo nel tempo, dapprima come singole cellule atipiche, poi come veri nidi cellulari che raggiungono gli strati granulare e corneo. Questo stesso quadro può ripetersi anche in strutture annessiali come ad esempio i follicoli piliferi e gli stessi dotti sudoripari della cute. Solo dopo che si è avuta questa colonizzazione di melanociti atipici lungo lo strato basale e ascesa di nidi cellulari atipici verso l'epidermide, finalmente inizia lo sconfinamento dei melanociti atipici dall'epidermide verso il derma. Questo passaggio di frontiera mette in moto un meccanismo di difesa con mobilitazione di linfociti, istiociti e macrofagi dai vasi del plesso superficiale e formazione di un infiltrato infiammatorio (i così detti TIL, linfociti infiltranti il tumore). Ha inizio il primo tentativo del sistema immunitario di arginare la diffusione di questi cloni cellulari atipici per nucleo e per sede; molti melanociti atipici vengono in effetti distrutti da questa risposta infiammatoria, ma altri riescono a sopravvivere e a proseguire il loro viaggio nel derma e nell'ipoderma. In effetti molti anni fa non interpretavamo come buon segno la presenza all'esame istologico di un intenso infiltrato flogistico alla base del melanoma. Al contrario oggi sappiamo che la presenza dei TIL, cioè di questa reazione infiammatoria specifica, ha un favorevole significato prognostico, perché evidenzia che l'organismo ospite sa come difendersi e di fatto sta provvedendo a difendersi con questa risposta.

E' in atto quella che va sotto il nome di progressione del melanoma: anzi va ricordato che il melanoma cutaneo è l'esempio più classico di progressione neoplastica in oncologia umana. La prima tappa inizia con la formazione del nevo melanocitico, noto più semplicemente come nevo. Ciò avviene generalmente dai primi anni di vita fino a 20 anni circa. Un nevo nasce in seguito all'iperplasia dei melanociti dello strato basale dell'epidermide cui si associa generalmente una iperproduzione di melanina. Si sviluppano così i primi nidi cellulari di melanociti; questi nella maggior parte dei casi si differenziano in cellule di Schwann, destinati col tempo ad appiattirsi e regredire o scomparire. Tuttavia qualche nevo può invece continuare ad accrescersi e assumere aspetti anomali che preannunziano l'evoluzione neoplastica.

Quando le cellule neviche sono tutte disposte nello strato basale dell'epidermide noi parliamo di lentigo, mentre definiamo nevo giunzionale quello le cui cellule si trovano in maggior parte allocate nello strato di giunzione dermo-epidermica. Il nevo composto è una variante in cui parte dei melanociti si ritrova disposta anche nel derma, frammista a strutture annessiali. La maggior parte dei nevi evolve col tempo verso il nevo dermico, una specie di messa in pensione in cui le cellule riducono la loro attività e sono limitate al derma.

La progressione del melanoma a partire da un precursore nevico passa invece dalla comparsa del cosiddetto nevo displastico. È infatti nella popolazione cellulare che costituisce il nevo displastico che possono manifestarsi i segni della trasformazione neoplastica, la quale si muove per tappe successive. Durante la prima fase il melanoma è in situ, cioè ha uno sviluppo circoscritto e orizzontale, con cellule che non hanno ancora capacità invasiva di penetrazione; nella fase successiva il melanoma si verticalizza mediante la selezione di cloni cellulari altamente aggressivi, cioè capaci di replicare la malattia a distanza. Questa capacità invasiva del melanoma si realizza allorché le sue cellule sono in grado di fabbricare TAF (cioè il Tumor Angiogenetic Factor che provvede alla genesi del sistema vascolare della neoformazione stimolando la proliferazione degli endoteliociti dei vasi limitrofi del connettivo che costituiranno il sistema vascolare della neoplasia stessa) e vari tipi di ICAM -1 (Intracellular Adhesion Molecules-1, sostanze che conferiscono alle cellule tumorali la capacità di aderire a citotipi diversi e di accrescersi in sedi tissutali lontane). Tale capacità di sintetizzare TAF e ICAM -1, vale a dire i fattori responsabili della penetrazione invasiva e dell'attecchimento metastatico a distanza, il melanoma l'acquisisce quando supera lo spessore di 0,75 mm. Ciò spiega l'importanza prognostica che noi diamo allo spessore del melanoma calcolato secondo l'indice di Breslow, al pari se non di più dell'importanza che diamo ai livelli istologici di invasione, calcolati secondo Clark. L'esperienza clinica infatti ci dice che la prognosi è favorevole nei melanomi a diffusione superficiale che non oltrepassino il 3° livello di Clark e che soprattutto siano di spessore < 0,75 mm, mentre diventa vieppiù sfavorevole di pari passo con l'aumento dei parametri della verticalizzazione. Pertanto il successo terapeutico nel melanoma è sempre legato alla precocità di diagnosi e di intervento; solo una diagnosi tempestiva in fase iniziale ci autorizza a promettere la guarigione con l'asportazione chirurgica della lesione primitiva. Per ciò stesso ha enorme importanza che il melanoma venga diagnosticato in tempo e a questo fine raccomandiamo a tutti di controllare mensilmente i propri nevi in modo da cogliere ogni segno di sopraggiunta alterazione morfologica. Da questa necessità è nata la regola dell'A-B-C-D-E, il così detto alfabeto salvavita.

Ognuno deve saper riconoscere sul proprio corpo modificazioni asimmetriche della forma di un nevo (A come asimmetria), modificazioni dei suoi bordi che diventino anche solo parzialmente frastagliati (B come bordi), alterazioni del colore che si scurisca o comunque cambi anche solo in parti circoscritte del nevo (C come colore); ed inoltre deve sape individuare modificazioni di dimensioni del nevo stesso (D come appunto dimensione) e più in generale qualsiasi modificazione nel tempo di uno di questi parametri morfologici (E come evoluzione e come elevazione della lesione). Da molti anni ho preso l'abitudine di fotografare con un'apposita fotocamera digitale ad alta definizione tutta la superficie cutanea dei pazienti a rischio o comunque di coloro che non si ritengono in grado di auto-controllarsi visivamente; la mappatura fotografica così ottenuta viene da me trasferita e memorizzata in un archivio informatico grazie al quale mi è possibile valutare con massima obiettività ogni modificazione morfologica dei singoli nevi del paziente in occasione delle sue visite successive.

Quali consigli di prevenzione diamo noi specialisti alla gente? Dell'importanza strategica di sorvegliare visivamente e periodicamente la propria pelle ne ho or ora discusso. Altrettanta importanza riveste l'eliminazione di comportamenti a rischio ormai ben noti, fra i quali soprattutto le sconsiderate esposizioni al sole specialmente del tipo "mordi e fuggi". Infatti da tempo è nota la maggior incidenza in soggetti di carnagione e occhi chiari (fototipi II e IIIa di Fritzpatrick) che si siano esposti imprudentemente al sole con bagni solari brevi e intensi (i così detti pendolari della spiaggia che nello spazio di un weekend vogliono avere l'abbronzatura di un'intera settimana al mare) soprattutto se con occhi verdi e capelli castano chiari. Altrettanto nota è l'importanza di pregresse scottature solari avvenute in epoca infantile, per cui raccomandiamo sempre vivamente di non lasciare abbrustolire al sole i propri bambini! Occorre che la gente capisca che l'abbronzatura (che ragioni socio-culturali attuali legano allo stereotipo di salute e bellezza) altro non è che una risposta di difesa della nostra pelle all'insulto delle radiazione solare. I melanociti rispondono al sole replicandosi più rapidamente e intensificando la produzione di melanina, uno scudo pigmentato che ne schermi l'azione ulteriore dei raggi u.v. L'abbronzatura è perciò una risposta di difesa e di riparo, è una cicatrice che residua ad un danno già avvenuto e consolidato.

Ci sono poi da ricordare tutte le condizioni predisponenti legate alla familiarità, molte delle quali sono oggetto di ricerca scientifica. Sappiamo per esempio che la possibilità di sviluppare melanoma è ben maggiore in soggetti appartenenti a famiglie nelle quali sia già stato diagnosticato un caso: condivisione delle stesse abitudini a rischio? Può darsi, ma è più verosimile che nella stessa famiglia siano espressi e trasmessi geni che favoriscano lo sviluppo del melanoma come ad esempio il p16, un gene repressore del melanoma la cui proteina sintetizzata ha un ruolo protettivo nei confronti del tumore: quando il gene è danneggiato, la proteina prodotta non funziona correttamente ed il rischio di melanoma aumenta considerevolmente. Il 10% dei pazienti affetti da melanoma ha una mutazione nel gene p16; fino al 40% dei pazienti con malattia da melanoma presenta una mutazione V600E del gene oncogene BRAFT (che tuttavia non è specifico del melanoma in quanto è presente mutato anche in altri tumori come il carcinoma della tiroide, ed il cancro colon-rettale). Anche per la sindrome del nevo displastico si ipotizza una possibilità di trasmissione genetica attraverso un'anomalia nel braccio corto del cromosoma 1, lo stesso che porta il fattore Rh da padri in figli. Questo è un campo speculativo estremamente affascinante, dal quale tutti ci aspettiamo sorprendenti scoperte scientifiche.E' opportuno dunque che i soggetti a rischio siano sottoposti alla così detta mappatura fotografica digitale della loro superficie corporea affinché tutte le lesioni cutanee vengano memorizzate per un più agevole monitoraggio della loro evoluzione nel tempo.

L'esame clinico delle lesioni cutanee pigmentate si avvale anche della videodermoscopia microscopica (solitamente a 20x, 30x o 50x) che, mediante l'impiego di una luce polarizzata oppure di epiluminescenza, in immersione in bagno d'olio, consente una visione accurata di pattern peculiari delle lesioni a rischio e di quelle francamente tumorali. La videodermoscopia rappresenta sicuramente una metodica diagnostica raffinata e preziosa nelle mani dello specialista per diagnosi ancora più precise e soprattutto ancora più precoci. Essa non può sostituire l'occhio clinico e l'esperienza professionale del medico, ma sicuramente ha migliorato le diagnosi cliniche del 20-30% e costituisce ormai uno strumento diagnostico complementare di fondamentale importanza.